动物研究所合作揭示RNA m6A修飾調控人幹細胞衰老的新機制

  N6-甲基腺嘌呤(m6A)是目前已知的真核生物RNA上最爲常見的一類轉錄後表觀修飾,它的建立、擦除和識別分別受到m6A甲基轉移酶(writer)、去甲基化酶(eraser)以及結合蛋白(reader)的動態調控。現有研究表明,m6A作爲基因表達調控中的關鍵節點,它通過調節靶RNA的出核、穩定性、選擇性剪接以及翻譯過程,參與調控諸多生物學事件。但是,關于m6A在衰老特別是在人幹細胞衰老過程中的研究卻鮮有報道。因此,m6A在人幹細胞衰老過程中的動態變化規律、調控作用以及關鍵調節因子均有待進一步闡明。

  2020年10月9日,浙江风采网曲静研究组、中國科學院北京基因组研究所慈维敏研究组和张维绮研究组以及浙江风采网刘光慧研究组合作在Nucleic Acids Research雜志在線發表了題爲“METTL3 counteracts premature aging via m6A-dependent stabilization of MIS12 mRNA”的研究論文。该研究以儿童早衰症和成年早衰症的人间充质干细胞为模型,探究了RNA甲基化修饰m6A及其核心甲基轉移酶METTL3在人幹細胞衰老過程中的變化規律,揭示了細胞周期因子MIS12作爲METTL3/m6A的下遊效應因子調控幹細胞衰老的新型作用機制。

  

  圖:METTL3/m6A通過維持IGF2BP2介導的MIS12 mRNA穩定性延緩人幹細胞衰老

  在該項工作中,研究人員首先發現m6A的修飾水平及其核心甲基轉移酶METTL3的表達在人類早衰症間充質幹細胞中均顯著下調,暗示著m6A修飾可能參與調控人幹細胞的衰老。接著,研究人員發現METTL3的敲除會導致m6A整體水平的丟失並加速人間充質幹細胞的衰老,而過表達METTL3則可以延緩幹細胞的衰老,證實了METTL3/m6A在調控人間充質幹細胞衰老中的新作用。爲了進一步揭示METTL3/m6A調控細胞衰老的分子機制,研究人員進行了RNA甲基化測序(MeRIP-seq)分析,結合分子實驗的深入驗證,發現細胞周期調控因子MIS12在早衰症幹細胞以及METTL3缺失的幹細胞中的m6A修飾水平、基因表達以及RNA穩定性均顯著下調,同時發現m6A結合蛋白IGF2BP2可以結合並穩定帶有m6A修飾的MIS12 mRNA,而敲除MIS12或者敲低IGF2BP2均會加速人間充質幹細胞的衰老。

  该研究首次揭示了RNA m6A修飾及其核心甲基轉移酶METTL3在人幹細胞衰老過程中的變化規律、調控作用和關鍵分子靶標,從表觀轉錄組的角度揭示了人類早衰症幹細胞加速衰老的分子調控機制,這不僅拓展了人們對METTL3/m6A新型生物學功能的認識,也加深了人們對衰老的表觀遺傳調控機理的理解。此外,這項研究也提示了通過操縱m6A及其催化酶實現幹預衰老的可能性,爲延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供了新的治療思路和潛在靶標。

  该工作由浙江风采网、中國科學院北京基因组研究所、中國科學院干细胞与再生医学创新研究院、首都医科大学宣武医院、国家生物信息中心等多家机构合作完成。浙江风采网曲静研究員、中國科學院北京基因组研究所慈维敏研究員和张维绮研究員、以及浙江风采网刘光慧研究員为文章的共同通讯作者。浙江风采网博士研究生武泽明、中國科學院北京基因组研究所助理研究員史悦以及博士研究生路明明为并列第一作者。该研究得到了杨运桂研究員、宋默识研究員、任捷研究員和王思副研究員的合作与支持,同时获得了国家科技部、国家自然科学基金委和中國科學院等项目的资助。

  文章鏈接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa816/5920440

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